약 30%의 조현병 환자가 치료저항성(treatment-resistant schizophrenia, TRS)으로 알려져 있다[1]. ‘치료저항성’은 2세대 항정신병약물을 포함하여 적어도 2개 이상의 서로 다른 항정신병약물을 적절한 치료 용량으로 4-8주 이상 유지하였음에도 불구하고 정신병적 증상이 충분히 호전되지 않는 상태로 정의되며, 보통 연구에서는 400 mg/day에서 600 mg/day 정도의 클로르프로마진(chlorpromazine) 등가 용량이 적절한 치료 용량으로 제시된다[2-6].

치료저항성에 영향을 주는 인자는 다양하며 연구에 따르면 임상인자로서 병전 적응이 좋지 않거나 치료 초기 기능이 좋지 않은 경우, 정신병의 가족력, 남성인 경우, 발병 시기가 어린 경우, 질병 초기에 입원한 경우, 자살위험도, 물질 사용 장애가 동반된 경우, 치료 초기 음성증상이 심한 경우, 약물 순응도가 좋지 않은 경우, 다유전적 요인, 중추신경의 연결성이 손상된 경우 등이 있다[7-9]. 다만 이러한 요인들은 TRS의 명확한 예측 인자는 아니다.

클로자핀(clozapine)은 TRS 환자에게서 유의한 효과를 보인 유일한 약물이며[10], 치료 반응률은 연구마다 다양하나 대체로 30%-60% 정도로 보고되고 있다[11,12]. 클로자핀은 다른 2세대 항정신병약물과 비교하였을 때 낮은 재입원율과 낮은 약물중단률뿐만 아니라 전반적인 증상에 있어서도 더 나은 결과를 보여준다[13,14].

클로자핀이 가지는 우수한 효과에도 불구하고, 잘 알려진 부작용인 무과립구증(agranulocytosis)과 심근염(myocarditis)로 인해 조현병 치료 가이드라인에서는 사용 시작 시점을 다른 약물에 반응하지 않는 경우로 제한하고 있다[15,16]. 그러나 전세계적으로 클로자핀의 처방은 필요한 치료 시점 이상으로 지연되는 경향을 보이며[17,18], 이러한 지연의 이유는 클로자핀 부작용에 대한 임상의와 환자의 염려, 클로자핀에 대한 임상의의 지식 및 처방 경험 부족 등이 거론되고 있다[19]. 클로자핀 시작이 지연된 동안 환자는 장기적으로 2, 3개 이상의 항 정신병약물을 병용하게 되는 경우가 많고, 치료저항성이 발생한 이후 클로자핀 시작 이전의 평균적인 기간은 4-5년에 이르며, 그 기간 동안 평균적으로 4.3-5.5개의 다른 항정신병약물을 사용하게 된다[17,18,20,21].

클로자핀의 치료 반응에 영향을 미치는 인자는 메타연구들에 따르면 젊은 연령, 비교적 적은 음성증상, 조현병의 유형이 편집형(paranoid schizophrenia subtype)인 경우와, 짧은 질병 이환기간, 늦은 발병 연령, 적은 입원력, 적은 다른 항정신병약물 사용 이력 등이 있다[22,23]. 정신증 미치료 기간(duration of untreated psychosis, DUP)은 잘 알려진 치료 반응 예측인자로 이 기간이 길수록 전반적인 항정신병약물 치료에 있어 부정적인 치료 결과가 나타나며, 치료저항성의 발생 가능성이 높은 것으로 보고되었다[24,25]. 또한 지속되는 정신병적 증상이나 잦은 재발 역시 치료저항성과 연관된 증상 중 하나이다[7]. 이러한 견지에서 클로자핀 사용이 지연되면서 정신병적 증상이 계속되는 환자들의 치료 반응 역시 나쁠 수 있다는 가설이 제시되었고 몇몇 연구에서 이러한 경향이 확인된 바 있다[26-28]. 그러나 이 연구들은 방법론적으로 치료저항성의 시작 시기에 대한 정의가 다양하며, 치료 반응의 평가 시기 역시 다양하다는 한계점을 가지고 있다.

따라서 본 연구에서는 투약 순응도와 치료 반응 평가가 비교적 정확히 이루어질 수 있는 입원 환자를 대상으로 클로자핀 시작 이전 치료저항성이 발생한 시점부터 실제 클로자핀이 사용된 시점 사이의 기간을 계산하였다. 급성기 치료 반응의 평가 시점은 정확한 환자 증상의 변화를 평가하기 위해 환자가 입원한 상태에서 약물 시작 시점 4주 전후로 설정하였다. 저자들은 TRS 환자에서 치료저항성이 발생한 시점으로부터 클로자핀이 사용되기까지의 기간이 길수록 클로자핀 투약 이후 급성기 치료 반응이 나쁠 것으로 가정하고 연구를 시작하였다.

본 연구는 TRS 환자에서 클로자핀의 시작 지연이 클로자핀에 대한 나쁜 치료 반응과 연관성을 보일 것이라는 가설을 검증한 후향적 의무기록 조사 연구이다. 과거 유사한 가설을 검증하기 위한 연구들이 있었으나 치료저항성의 시작 시기에 대한 정의가 일관되지 않고 치료 반응의 평가 시기 역시 다양하다는 한계점을 가지고 있었다. 따라서 본 연구에서는 보다 정확한 분석을 위해 치료 저항성의 발생 시점을 치료지침에 제시된 정의에 따라 설정하고, 환자군을 입원 환자로 제한하여 약물 순응도에 대한 정확성을 높였으며, 치료 반응을 투약 시작 후 4주 시점에서 시행한 척도검사를 통해 평가하여 치료 시작 초기부터 치료 반응의 차이가 발생할 수 있는지를 확인하고자 하였다. 연구 결과 다른 변인에 대한 고려 없이 치료 반응에 따른 환자군 간에 클로자핀 시작 지연 기간을 비교하였을 때는 유의한 차이가 없는 것으로 나타났으나, 기존에 치료 반응에 영향을 주는 인자로 알려진 DUP, 질병 이환기간, 과거 입원횟수를 통제하였을 때, 클로자핀의 시작 지연 기간이 나쁜 치료 반응군에서 유의하게 긴 것을 확인하였다. 이는 과거 본 연구와 동일한 가설에 대해 유사한 변인을 공변량으로 분석했던 연구와 일치하는 결과이다[28].

본 연구에서 클로자핀 시작 시 평균 나이는 약 33세였으며 시작 이전 평균적인 입원 횟수는 약 3.2회였다. 외국 연구에서 클로자핀을 시작한 나이는 17-26세(덴마크), 26세(싱가폴), 29세(아일랜드)로 본 연구보다 젊은 경우가 있었고, 그 외에는 33세(인도), 35세(일본), 36세(터키), 34-40세(영국), 37-40세(뉴질랜드), 39세(캐나다) 등 본 연구와 비슷하거나 늦은 연령인 경우가 있었다[34]. 과거 국내 대학병원에서 진행된 연구에서 클로자핀 시작 나이는 평균 30세[35], 정신건강의학과 전문병원에서 진행된 연구에서는 평균 38세로[21] 의료기관마다 차이를 보였다. 영국의 한 연구에서도 의료기관별로 클로자핀 처방 패턴에 차이가 있음이 보고되기도 하였으며[36], 이는 표준화된 치료 지침이 있음에도 불구하고 이에 대한 실제적인 적용이 의료기관별로 차이가 있음을 의미한다. 의료기관별 차이가 나타나는 이유에 대해서는 연구가 부족하나, 클로자핀의 치명적인 부작용과 관련되어 지속적인 혈액학적 모니터링이 필요한 상황에서 이에 대한 충분한 검사나 내과적인 접근이 뒷받침되지 못하는 환경에서는 임상의가 클로자핀을 적극적으로 시작하기 보다는 항정신병약물 병용요법 등 다른 방법을 선택할 가능성에 대해 추측해볼 수 있다. 실제로 몇몇 연구들에서는 임상의가 클로자핀의 시작을 결정하는 데 있어 혈액학적 모니터링이 중요한 방해 인자로 제시된 바 있다[34].

본 연구에서 클로자핀 시작이 지연된 평균적인 기간은 13.78개월로 외국에서 조사한 다른 연구들 보다 짧았다[26]. 이러한 차이는 상기한 의료기관별 차이에 기인할 가능성도 있다. 클로자핀의 시작이 지연되는 이유와 환자의 인구학적 및 임상적인 인자들의 연관성에 대해 분석한 몇개의 연구가 있었으나 이질적인 결과를 보였고, 환자의 연령이 높을수록 치료가 지연되는 경향성만이 비교적 일관되게 확인되었다[26,34]. 본 연구에서도 이전 연구들과 마찬가지로 환자의 높은 연령과 클로자핀 시작 지연이 유의한 연관성을 보였으며, 추가적으로 환자의 이른 발병 연령과 클로자핀의 시작 지연이 연관성이 관찰되었는데, 이는 클로자핀이 성인기 이전에는 치료제로 흔히 선택되지 않기 때문일 것으로 추정된다[37,38]. 그 외 환자의 인구학적 또는 임상적 인자와 클로자핀의 시작 지연과의 연관성은 관찰되지 않았다. 과거 리뷰 연구에 따르면 심각한 부작용 및 대사증후군에 대한 임상의의 우려와 주기적 피검사에 대한 부담이 클로자핀의 시작을 지연시키는 원인이 될 수 있음이 지적되었다[34,38]. 임상의의 태도가 클로자핀의 사용에 영향을 주는 부분을 고려한 한 연구에서는 클로자핀 처방에 전념하는 전담 직원의 배치가 클로자핀 처방률을 증가시킬 수 있는 요인으로 확인된 바 있다[39]. 종합적인 연구에 따르면 클로자핀 사용에 따른 치명적인 부작용(혈액학적 부작용, 심근염, 혈전증, 장폐색증 등)으로 사망하는 비율은 높지 않은 것으로 보이나, 초기에 발견되는 부작용들이 치명적으로 이어질 수 있고 환자의 불편이 수반되는 경우가 많으므로, 부작용으로 인한 치료 중단률은 높은 편으로 나타났다[21,40,41]. 실제 본 연구에서도 연구의 포함 기준과 제외 기준에 부합하였던 77명의 환자들 중 7명의 환자가 4주 이내에 발생한 약물 부작용으로 인해 제외되었는데, 이 중 치명적일 수 있는 호중구 감소나 심근염 의심 증상이 나타난 환자가 5명(6.5%)으로 심각한 부작용의 확률이 결코 간과할 수 있는 수준은 아닌 것으로 나타났다. 그러나 혈액학적 부작용이 대부분 치료 시작 초기에 나타나며 꾸준한 혈액검사 모니터링으로 어느정도 예방할 수 있는 바[21,42], 이러한 부작용이 치료로써 얻어지는 이득을 상회한다고 보기는 어렵다[40]. 따라서 이러한 상황과 본 연구의 결과를 종합하면 TRS가 발생한 환자에 있어 클로자핀 치료가 지연되는 것은 나쁜 치료 반응과 연관될 가능성이 있으므로 가능한 한 빨리 도입하는 것을 고려해 볼 수 있으며, 이때 부작용에 대해 신중하게 모니터링하는 것이 필요하다고 할 수 있겠다.

본 연구의 강점은 입원 환자를 대상으로 함으로써 자세한 병력청취 기록을 통해 치료저항성의 발생 시점을 비교적 명확히 확인할 수 있었던 점과, 환자의 투약과 증상의 변화 추이가 치료진에 의해 정확하게 측정될 수 있었던 점을 들 수 있다. 또한 치료 반응의 평가기간을 투약 시작 후 4주로 설정하여 비교적 초기부터 치료 반응의 차이를 확인할 수 있다는 점을 밝힘으로써, 국내 급성기 입원 병동의 현실적인 재원 기간을 고려했을 때(약 38일) [43], 연구 결과의 임상적 활용도가 높을 것으로 생각된다.

본 연구의 제한점은 다음과 같다. 첫째, 단일 의료 기관에서 비교적 드물게 발생하는 환자를 대상으로 한 연구로 대상자 수가 적고 병원이 갖는 환경 및 지역적 특성과 관련된 편향이 있을 수 있어 연구 결과를 전체 조현병 환자에게 일반화하기에 제한이 있다. 둘째, 방법론적으로 후향적 의무기록 연구로 실제 임상 현장에서 일어나는 상황이 반영될 수 있었으나, 병용투여약물이나 클로자핀의 증량 속도 등 대상 환자의 약물 사용과 반응에 영향을 미칠 수 있는 다른 변인들이 사전에 통제되지 못했다는 점이 있다. 이러한 부분은 차후 전향적인 설계를 이용한 후속 연구로 보완이 필요하다. 셋째, 본 연구의 주요 가설에 대한 통계분석에서 단순 분석 방법을 사용했을 때는 두 군간의 유의한 차이는 나타나지 않았으며, 다른 변인을 통제한 분석에서만 유의한 결과가 나타났다. 이는 대상군의 크기가 작았던 것이 원인이 되었을 것으로 생각되며 보다 분명한 연관성을 밝히기 위해서는 환자군의 규모를 늘린 추가적인 연구가 필요하다. 넷째, 과거 연구에서 클로자핀에 대한 치료 반응은 4주 이후에도 나타날 수 있음이 제시된 바 있었으나[28,44], 본 연구에서는 클로자핀 반응에 대한 평가 시점을 투약 시작 후 4주로 설정했기 때문에 이후에 나타날 수 있는 추가적인 반응에 대해서는 평가할 수 없었다.

본 연구는 TRS 환자에서 클로자핀의 치료 시작이 지연된 경우 투약 시작 후 4주 이내의 급성기 치료 기간에서도 임상 의사가 기대할만한 치료 반응의 차이가 나타날 수 있음을 시사한다. 따라서 조현병 환자에서 치료저항성이 발생된 경우 클로자핀의 도입 시점을 늦추지 않는 것이 치료의 효과를 높이는 데 도움이 될 가능성이 있을 것으로 생각된다.